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治疗川崎病的5类药物，各有其注意事项
川崎病（KD）又称皮肤黏膜淋巴结综合征，好发于5岁以下儿童，年由日本川崎富作医生首次报道。
KD病因不明，一般认为是由感染因素触发的急性全身免疫性血管炎，可并发冠状动脉病变（CAL）。目前KD导致的CAL已经成为最为常见的后天性心脏病。
资料显示，我国北京和上海近年每10万名0～4岁儿童中每年就有超过例新发KD。KD治疗用药品种目前国内外已基本达成共识[1]。
但是，每一种药物具体应用中都有不少的用药细节问题必须注意。
1
静脉输注免疫球蛋白（IVIG）
KD应用IVIG的目的是为了抑制炎症反应、中和炎症因子、保护冠状动脉，从而有效减少心血管并发症的发生率。
图1：静脉输注
必须注意的用药细节有[2]：
1.最佳给药时机：最佳时机为发病后5～10d，7d为最佳。
发病后5d内使用可能导致IVIG抵抗发生率增高，但若病情严重，如合并低血压、休克、血流动力学不稳定的心肌炎、麻痹性肠梗阻等仍应及时使用。
发病超过10d的患儿，排除其他原因引起的持续发热并伴有血红细胞沉降率（ESR）或C反应蛋白（CRP）升高，或炎症指标升高合并CAL者，仍需给予IVIG治疗。
2.剂量及给药方式：单剂量IVIG（2g/kg）通常在12～24h内静脉滴注给药。
初始输注速率为0.01mL/（kgmin）［5%IVIG30mg/（kgh）］维持15～30min，然后增加至0.02mL/（kgmin）。
若耐受性良好，可调整至0.04mL/（kgmin），最后调整至最大速度0.08mL/（kgmin）。
3.不良反应及应对措施：头痛是常见的不良反应，通常在输注过程中或输注后2～3d发生，轻者可予非甾体抗炎药止痛。
IVIG治疗后出现的一过性无症状中性粒细胞减少，通常在输注后2～4d发生，2周内恢复，一般无需治疗，也有学者认为可通过糖皮质激素预防。
4.具体用药方案：IVIG剂量为2g/kg，12～24h内单次静脉输注，配合阿司匹林（Asp）口服。
对于无反应型KD（IVIG抵抗型KD），即IVIG初始治疗36h至2周仍有任何程度的持续性或者反复性发热，应尽早再次应用IVIG，剂量仍为2g/kg，12～24h内单次静脉输注。
仍有发热者，可以在IVIG使用基础上联合使用糖皮质激素。
2
Asp
经过近60年的研究，IVIG联合Asp口服已成为急性期KD预防CAL的一线治疗。有关Asp治疗必须注意的细节有[3]：
图2：口服药物
1.剂型的选择：
婴幼儿首选滴剂和糖浆剂，2～5岁的学龄前儿童可使用溶液剂、糖浆剂、悬浮液、泡腾剂等。
肠溶片、肠溶胶囊要求整片（粒）吞服，不适合给低龄儿使用。泡腾片可溶解为液体，方便精确量取剂量，也方便儿童服用。
2.剂量和疗程：
（1）KD患儿急性期使用Asp30～50mg∕（kgd），分2～3次口服，至热退48～72h或发病14d后改为3～5mg∕（kgd），顿服维持。持续口服6～8周，发生CAL的患儿则需口服至冠状动脉正常。
（2）KD患儿急性期使用Asp3～5mg∕（kgd），持续口服6～8周，发生CAL的患儿则需口服至冠状动脉正常。
（3）未确诊KD和/或未使用IVIG之前的非典型KD患儿通常可以早期使用Asp3～5mg∕（kgd），顿服。持续口服6～8周，发生CAL的患儿则需口服至冠状动脉正常。
3.不良反应及预防：
可能不良反应包括多种出血、黑便、哮喘、肝肾功能衰竭、皮疹、食欲不振、恶心、呕吐、瑞氏综合征、耳鸣、听力下降、中*性表皮坏死松解/皮肤黏膜-眼综合征等，但发生率较低。
KD治疗期间出现上述不良反应，需要减少Asp剂量或停用。治疗期间可加用胃黏膜保护剂，注意监测不良反应。
4.其他注意事项：
对Asp过敏、活动性出血、肝肾功能衰竭、消化道溃疡及频繁复发、血友病、其他凝血功能障碍性疾病等禁用。
肝功能异常、皮下黏膜少量出血、一过性鼻出血、哮喘、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、瑞氏综合征、类似瑞氏综合征的遗传代谢性疾病、Asp相关性皮疹、胃肠疾病等慎用。
3
糖皮质激素（GC）
全身免疫系统激活在KD急性期的发病机制中起重要作用。GC抑制免疫反应，有很强的抗炎症作用，合理使用GC有益于KD的治疗。GC治疗必须注意的细节有[4]：
1.适应证：IVIG无反应KD补救治疗；炎性指标持续升高的合并冠状动脉瘤（CAA）或外周血管瘤患儿；KD休克综合征（KDSS）；KD合并巨噬细胞活化综合征（MAS）；IVIG无反应高危患儿。
2.适宜品种和用法：甲泼尼龙静脉冲击治疗后口服泼尼松序贯治疗。
3.剂量和疗程：对IVIG无反应型KD或炎性指标持续升高的合并CAA或外周血管瘤患儿的一线治疗：
泼尼松［1～2mg∕（kgd），晨顿服，总剂量＜60mg/d］或甲泼尼龙［1～2mg∕（kgd），静脉滴注，每日1～2次］。
待体温和CRP正常后开始减量，在15d内逐步减停［1～2mg∕（kgd），5d；0.5～1mg/（kgd），5d；0.25～0.5mg/（kgd），5d］。
KDSS的一线治疗：甲泼尼龙10～30mg∕（kgd），使用1～3d，每次静脉输注时间为2～3h，建议使用肝素抗凝［甲泼尼龙治疗开始前2h同时使用肝素10U/（kgd）]。
持续输注24h，或使用低分子肝素钙抗凝，并行凝血、超声心动图和血压监测。
KD合并MAS的一线治疗：甲泼尼龙10～30mg∕（kgd），连续应用3d，每次静脉输注时间为2～3h。
序贯泼尼松口服［1～2mg∕（kgd）］，直至MAS完全控制缓解后逐渐减量停药。
4.不良反应及预防：在应用GC治疗期间，补充维生素D～U/d和钙剂0～mg/d可防治GC引起的骨质疏松。
在大剂量甲泼尼龙冲击治疗前应充分排除各种感染，特别是结核、真菌、水痘等。密切观察且做好血压、血糖等指标监测，及时发现有无上述并发症并积极处理。
4
英夫利昔单抗
为人肿瘤坏死因子α（TNF-α）拮抗剂，在儿童甚至婴幼儿中应用耐受性较好，在KD患儿治疗中作为IVIG无应答的挽救治疗或重症KD患儿IVIG联合用药时，可起到较好的退热抗炎作用[5]。
用法用量：5mg/kg，2h缓慢静脉滴注，通常为单次用药，用前需排除结核、乙肝、EB病*以及其他全身活动性感染。
存在MAS、肝功能异常或骨髓抑制的患儿慎用。常见不良反应为皮疹，用药过程中需注意观察。
5
环孢素A（CsA）
钙-活化T细胞的核因子通路的上调与KD发病以及IVIG无应答及CAL的发生有关，CsA可通过靶向抑制此信号通路以治疗难治性KD以及CAL[6]。
用法用量：3～5mg/（kgd），最大剂量mg/d，分2次口服。一般从小剂量开始，逐渐加量，根据炎症控制情况和受累血管（包括冠状动脉和体动脉）恢复情况决定CsA疗程，可达3～6个月。
不良反应包括高钾血症、高血压、多毛、震颤、易感染、肾功能不全等，用药前也需排除感染，用药期间需监测肾功能。
参考文献：
[1]中华医学会儿科学分会心血管学组，中华医学会儿科学分会风湿学组，中华医学会儿科学分会免疫学组，等.川崎病诊断和急性期治疗专家共识[J].中华儿科杂志，，60（1）：6-13.
[2]陕西省川崎病诊疗中心，陕西省儿童内科疾病临床医学研究中心，医院儿童病院，等.静脉输注免疫球蛋白在儿童川崎病中应用的专家共识[J].中国当代儿科杂志，，23（9）：-.
[3]陕西省川崎病诊疗中心，医院儿童病院，上海医院，等.阿司匹林在川崎病治疗中的儿科专家共识[J].中国当代儿科杂志，，24（6）：-.
[4]4.陕西省川崎病诊疗中心，医院儿童病院，首都医科医院，等.糖皮质激素在川崎病治疗中的儿科专家共识[J].中国当代儿科杂志，，24（3）：-.
[5]FriedmanKG,JonePN.UpdateonthemanagementofKawasakidisease[J].PediatrClinNorthAm,,67(5):?.DOI:10./j.pcl..06..
[6]TremouletAH,PancoastP,FrancoA,etal.Calcineurininhibitortreatmentofintravenousimmunoglobulin?resistantKawasakidisease[J].JPediatr,,(3):?.DOI:10./j.jpeds..02..
本文首发：医学界儿科频道
本文作者：药聊斋常怡勇
责任编辑：向宇
插图来源：太帅图库
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原标题：《孩子发热最担心的川崎病，这些用药细节要知道……》