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环磷酰胺在自身免疫性疾病中的用药建议
年，环磷酰胺作为一种广谱抗肿瘤药出现在临床，现今，它仍然是最有效的免疫抑制剂之一。环磷酰胺通过抑制特定的细胞内信号通路，与糖皮质激素联合使用尤为有效。其用于治疗多种自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、肌炎/皮肌炎、系统性硬化症、白塞病等。
本文结合最新综述及专家共识，重点介绍了环磷酰胺在风湿性疾病中的结构作用机制、临床适应证、药物不良反应、降低毒副作用的措施及注意事项。希望为环磷酰胺在风湿领域的规范应用提供参考。
一、结构及作用机制
环磷酰胺属于烷化剂类，这类药物会将烷基代入DNA，从而导致细胞死亡。对于绝大多数需要烷化剂治疗的风湿免疫性疾病而言，环磷酰胺是首选。
环磷酰胺主要通过磷酰胺氮芥及其少量其他活性代谢产物发挥DNA烷化作用，导致DNA和DNA蛋白产生交联、DNA断裂，从而减少DNA合成以及细胞凋亡。烷化剂的细胞毒性与DNA发生交联的数目有关，但是细胞毒性和免疫抑制作用之间的关系尚不清楚。
环磷酰胺的作用并非仅限于增生的细胞或特殊类型的细胞，然而不同细胞对它的敏感性各不相同。环磷酰胺的免疫抑制作用包括减少T淋巴细胞和B淋巴细胞数量，抑制淋巴细胞增殖，减少抗体产生，以及抑制新抗原诱发的迟发型超敏反应并保留已建立的迟发型超敏反应。
环磷酰胺化学结构式
二、临床适应证及用量
对于绝大多数有器官受累的系统性红斑狼疮、系统性坏死性血管炎、进展期系统性硬化症、白塞病合并急性中枢神经系统损害，以及一些合并间质性肺疾病和炎性眼病的相关自身免疫性疾病患者来说，环磷酰胺仍是最常作为其治疗的诱导缓解剂。
对于有严重器官受累的系统性红斑狼疮，如狼疮性肾炎患者，最常用的治疗策略是静脉注射环磷酰胺诱导缓解，然后用硫唑嘌呤或者吗替麦考酚酯维持治疗以最大限度减少环磷酰胺的细胞毒性。环磷酰胺联用静脉滴注甲泼尼龙/口服激素，被认为是诱导肾脏缓解和预防肾脏复发的黄金标准。
然而，长期使用大剂量环磷酰胺会导致一系列严重的不良反应，尤其是不可逆的生殖毒性和严重的感染。为了减少环磷酰胺的总暴露量和毒性反应，出现了低剂量间歇静脉滴注环磷酰胺的方法。近年来，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）、美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）等多个国际组织相继推出了狼疮性肾炎治疗指南，对于环磷酰胺治疗狼疮性肾炎给出推荐建议。
不同指南推荐环磷酰胺治疗狼疮性肾炎剂量
三、环磷酰胺的不良反应
■（1）血液系统
常见可逆行性骨髓抑制，表现为白细胞和中性粒细胞减少，呈剂量依赖性。单次静脉使用环磷酰胺后，淋巴细胞计数降到最小值和恢复到初始水平分别需要8~14天和21天。长期使用环磷酰胺会增加骨髓抑制作用的敏感性，因而随着用药时间的延长，应减少药物剂量。
■（2）泌尿系统
环磷酰胺的膀胱毒性，如出血性膀胧炎和膀胱癌，与给药途轻、疗程以及环磷酰胺的累积剂量有关，膀胱毒性是长期口服环磷酰胺导致的一个特殊问题，在很大程度上是由其代谢产物丙烯醛引起的。静脉注射环磷酰胺冲击治疗的同时联合应用美司钠能最大限度上减轻环磷酰胺对膀胱的毒性。
■（3）生殖系统
环磷酰胺用于治疗自身免疫性疾病时可导致显著的性腺毒性。研究发现使用环磷酰胺治疗后，发生持续性闭经的风险为11%~59%，卵巢功能衰竭的风险更多地取决于患者的年龄和环磷酰胺的累积剂量，而与给药途径无关。
■（4）感染
感染是常见的并发症，包括多种普通感染和机会致病菌感染。环磷酰胺免疫抑制程度和联合糖皮质激素治疗的方案不同有关。如卡氏肺孢子虫肺炎是一种严重但可预防的机会性感染，可发生于使用环磷酰胺和甲氨蝶呤治疗系统性血管炎的过程中。
■（5）恶性肿瘤
环磷酰胺的致癌作用可能与累积剂量有关，累积剂量超过g时，恶性肿瘤的风险较高。尽管目前的数据无法量化环磷酰胺静脉冲击治疗方案的远期风险，但其风险可能远远低于口服环磷酰胺方案。
■（6）肺
环磷酰胺引起肺毒性的发生率小于1%。使用环磷酰胺1~6个月后会出现早期肺炎，停药或应用糖皮质激素后可以得到缓解。
■（7）其他毒副作用
每日口服和每个月静脉冲击环磷酰胺都可能发生不同程度的可逆性脱发。心脏毒性（常在肿瘤治疗中出现，且与剂量有关）和水中毒（由抗利尿激素分泌过多引起）在标准剂量下罕见。
四、降低毒性的措施
降低毒性的措施包括调整药物剂量，避免发生严重的白细胞减少（每日口服方案下白细胞计数/mm，静脉方案下白细胞计数/mm即为粒细胞减少）。为减少同时使用大剂量糖皮质激素患者的感染风险，在获得临床效果之后，糖皮质激素应及时减量，在维持治疗阶段糖皮质激素可隔日服用。
口服环磷酰胺宜在早晨顿服并大量饮水，排空膀胱，以减少丙烯醛在尿液和膀胱中停留的时间。
大剂量使用环磷酰胺和糖皮质激素时，尤其是在诱导缓解治疗阶段，常需使用预防卡氏肺孢子虫肺炎的药物。接受环磷酰胺治疗，尤其是发生了出血性膀胱炎的患者，患膀胱癌的风险会增加，所以需要终生定期做尿液分析和尿液细胞学检查，若发现异常，需进一步做膀胱镜检查。
五、环磷酰胺的用药注意事项
（1）监测血常规和尿常规：第1个月时每周1次，第2~3月时每2周1次，之后每月1次。
（2）孕妇及哺乳期患者禁用环磷酰胺。
（3）在应用环磷酰胺时，应尽量避免接种疫苗。
（4）避免与硫唑嘌呤、环孢素、抗真菌药、抗生素、抗凝药同时合用。
（5）积极预防感染：日常应注意保暖、预防感冒、如有发热，应及时就医加强营养，以提高机体抵抗力。
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本文来源：医学界风湿免疫频道
本文作者：杰尼
本文审核：陈新鹏副主任医师
本文责编：橘子
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