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文章亮点：
研究者们发现，机体对二甲双胍的反应竟然“因年龄而异”，与在年轻线虫中起到的抗衰老作用相反，在年老的线虫中，二甲双胍会加剧衰老相关的线粒体功能障碍，导致寿命缩短！相关的反应在人类细胞中也有观察到。
文章引言：
二甲双胍在临床上用于促进胰岛素抵抗(2型糖尿病)患者的葡萄糖分解代谢，它被认为是通过抑制线粒体呼吸而起作用的。最近，二甲双胍在一系列动物模型中被发现可以延长寿命。它在人类中的广泛临床应用使得收集和分析服用二甲双胍的糖尿病患者的长寿数据成为可能。接触二甲双胍的糖尿病患者比未接受治疗的健康参与者的寿命更长，这与二甲双胍潜在的延长生命的特性是一致的。2型糖尿病是一种与衰老相关的疾病，许多受此影响的人在晚年开始接受二甲双胍治疗。在糖尿病患者生存分析的基础上，有人提出二甲双胍的长寿益处也可能延伸到新陈代谢健康的老年人身上，这促使人们对二甲双胍作为人类第一种预期的抗衰老药物进行临床测试。最近报道了一项短期试验的数据，在该试验中，二甲双胍对患有前驱糖尿病的老年人(≥65岁)进行了为期6周的治疗。虽然观察到了对核糖体生物发生和免疫反应等途径的影响，但由于治疗持续时间较短，没有发现明显的生理变化，这使得二甲双胍对老年人和健康人的长期疗效仍然是一个悬而未决的问题。这些研究提供了二甲双胍延年益寿的证据，主要研究了成年后服用二甲双胍的动物。在老年动物身上进行的为数不多的研究(56到60周的小鼠，平均寿命96周；8天的线虫，平均寿命14到21天)，要么没有检测到二甲双胍延长生命，要么揭示了二甲双胍过量的*性。值得注意的是，在一项对年轻线虫进行的开创性研究中，50mM的二甲双胍剂量引发了最强烈的寿命延长，但对中年(成年期第8天(AD8))线虫的*性为中等。因此，我们得出结论，二甲双胍对老年、非胰岛素抵抗个体的益处和安全性需要进行彻底的调查。
文章结果：
图1：晚期二甲双胍治疗可降低独立于AMPK和微生物组的存活率
图2：二甲双胍中*是由线粒体损伤引起的
图3：二甲双胍*性与ATP耗竭有关
图4：胰岛素受体缺陷增强二甲双胍抵抗
图5：二甲双胍能激活幼年动物(但不是老年动物)的长寿保障途径
图6：衰老可消除二甲双胍的脂质动员作用
图7：雷帕霉素联合治疗减轻二甲双胍*性
图8：线粒体功能障碍剥夺了二甲双胍在衰老中的长寿益处
文章结论：
总体而言，我们确定了二甲双胍的特定年龄代谢效应，这可能会限制其对没有糖尿病的老年人的治疗益处。事实上，最近在老鼠和人类身上进行的研究发现，与老年时二甲双胍的益处相反，以及晚年接触二甲双胍对哺乳动物的适应、运动和认知能力的负面影响相一致的观察结果，并没有列出观察到的影响的详细分子机制。在此背景下，我们的工作提供了独特的分子和遗传学证据，将二甲双胍的年龄特异性副作用与非胰岛素抵抗老年人的寿命保证反应和代谢可塑性的内在丧失联系起来。有趣的是，最近的一项研究发现，饮食限制在老年小鼠身上失去了延长健康的疗效，同时伴随着脂质代谢和线粒体生物发生变化的“组学”特征。这与我们研究中通过功能测试确定为晚年二甲双胍中*的诱因的损伤相似。我们的工作和Hahn等人的工作共同质疑了长寿干预措施，如二甲双胍和DR(通过诱导代谢应激起作用)是否适用于受线粒体脆弱和新陈代谢可塑性受损影响的老年生物体。这项研究强调，显然需要更多的研究来确定向没有糖尿病的人提供二甲双胍以延长寿命的可行性。
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