IntJMolSci
Sep
IF:4.
胶质母细胞瘤对抗肿瘤治疗反应差的原因有多种机制和生物学过程。TME由细胞、特定因素和条件组成，在胶质母细胞瘤化疗耐药中起着关键作用。
胶质母细胞瘤是一种异质性很高的肿瘤，周围被异质微环境包围并维持着这种环境，能够促进肿瘤细胞生长并选择最具攻击性的癌细胞。在包括胶质母细胞瘤在内的许多类型的癌症中，已鉴定出名为CSC的细胞群。CSCs是多能的，并具有肿瘤启动和自我更新的能力。此外，这些细胞还参与放射线和化学耐药性，癌症的侵袭和复发，侵袭和转移。TME与CSC相互作用并支持其表型和其他与癌症有关的生物学机制，显示出重要的保护作用，并促进肿瘤进展和治疗耐药性。
胶质母细胞瘤微环境包含不同类型的细胞。基质细胞、内皮细胞和免疫细胞维持肿瘤的发展，并且对于肿瘤化疗抗性尤其重要。多种细胞与细胞外基质（ECM），细胞因子，生长因子和特定条件（例如缺氧和酸中*）结合在一起，构成了胶质母细胞瘤微环境。所有这些关键因素在胶质母细胞瘤中的分布不同，描绘了同一肿瘤内的微环境变化。
TME可能有助于调节现有的治疗方法或开发针对TME的新疗法以及CSC与TME之间的相互作用，从而减少癌症侵袭性，防止肿瘤进展和患者复发。
内皮细胞关于内皮细胞和TME，胶质母细胞瘤的特征是异常且混乱的血管形态和广泛的血管生成，主要与血管内皮生长因子（VEGF）的高表达有关。血管内皮生长因子是血管生成的重要调节因子，其它特征还有促血管生成细胞因子和趋化因子。血管改变代表了抗肿瘤治疗的传递障碍，在胶质母细胞瘤的化学耐药性中起着至关重要的作用，同时也干扰了氧气和营养的供应，促进了缺氧、酸中*和营养缺乏。特别是，低氧诱导免疫细胞的募集，其具有促血管生成特性，可支持并放大肿瘤血管系统的扩张。VEGF影响胶质母细胞瘤的粘附性肿瘤特性，干扰细胞粘附，渗尿和免疫细胞浸润的机制。
CSCs促进肿瘤血管生成；反过来，内皮细胞能够通过分泌特定因子（例如HIF-1α、一氧化氮、血管生成素、丝氨酸蛋白酶抑制剂）以及特定途径参与分泌而影响CSC生物学及其化学抗性Hedgehog，ABCB1-ABCG和ephrins途径。
有研究使用体外和体内胶质母细胞瘤模型，强调了炎症、血管生成和化疗抗性之间的联系。在炎性微环境中，与凋亡相关的蛋白Caspase8可促进NF-κB转录因子的活化，从而增加VEGF，IL-6，IL-8，IL-1β和MCP-1的分泌，从而增强新血管形成以及对成胶细胞瘤治疗中广泛使用的烷基化剂替莫唑胺（TMZ）的抗性。
肿瘤相关免疫抑制细胞胶质母细胞瘤的特征是具有免疫抑制性微环境。尤其是，CSC通过分泌细胞因子和趋化因子参与将免疫抑制细胞募集到TME中。反过来，肿瘤相关的免疫抑制细胞则支持CSC表型和化学抗性，逃避宿主免疫监视和侵袭。
主要的与肿瘤相关的免疫抑制细胞是肿瘤相关的巨噬细胞（TAM），髓样抑制细胞（MDSC），T调节细胞（Treg）和自然杀伤细胞（NK）。
TME的其他基质细胞以癌症相关成纤维细胞(CAF)和中性粒细胞为代表。CAF包括一个异质的、激活的细胞群体，它们增加了ECM的生长因子、酶和成分的分泌，似乎参与了肿瘤的生长和维持CSC的干性。Trylcova等人。研究表明，CAF能够刺激胶质瘤细胞的生长和迁移，促进癌症的侵袭性，并降低对治疗的反应。关于中性粒细胞，它们参与了CSCs的调节，在某些肿瘤中还参与了抗血管生成治疗的抵抗。有趣的是，在胶质母细胞瘤患者中，中性粒细胞的增加似乎与预后不良有关。
ECM细胞外基质是TME的重要组成部分，它构成基底膜和间质基质，由糖胺聚糖、糖蛋白和蛋白多糖组成。它不仅是一个细胞外支架，而且是一个动态的隔间，在那里元件被不断地沉积、降解或重塑。这一重塑过程似乎对组织结构至关重要，并影响某些生物学机制。事实上，在肿瘤形成过程中，胶原含量的增加以及其他细胞外基质成分的过度表达是很常见的。此外，细胞外基质的改变有助于放松对细胞增殖、分化、死亡和侵袭的调控。
ECM支持CSC，并且似乎与肿瘤的进展和化学抗性有关。它提供能够将CSC锚定在适当位置并分泌导致CSC增殖的生长因子的受体。在胶质母细胞瘤中，ECM蛋白层粘连蛋白α-可以增强CSC的生长结果，而整联蛋白α-6可以在CSC的自我更新调节中发挥作用。
有趣的是，与非肿瘤组织相比，胶质母细胞瘤组织显得更硬。基质刚度，加上流体压力，细胞压迫和肿瘤细胞收缩力的增加，促进了胶质母细胞瘤的刚度。所有这些改变都会干扰血管的完整性，并可能成为炎症细胞募集和大分子（包括化疗药物）输送的重要障碍。此外，基质刚度会影响CSC可塑性调节和CSC标记表达。
最后，ECM中的不同分子可以改变TME中浸润性免疫细胞的募集，并影响对化学疗法的反应。关于可溶性因子，最近，galectin-1（一种β-半乳糖苷结合凝集素）因其可能参与治疗耐药性而被描述为胶质母细胞瘤TME的创新目标，尤其是对TMZ的耐药性，肿瘤生长，血管生成，侵袭和免疫逃避。
低氧TME在肿瘤行为中起着至关重要的作用，不仅通过特定细胞类型的参与，而且通过特定条件的建立。胶质母细胞瘤的特征是低氧，这主要是癌细胞增殖增加的结果，克服了血液供应的限制。
缺氧有助于调节CSC特性，促进更具侵略性的肿瘤表型。它增强了CSC的维持，化学抗性以及支持肿瘤生长的其他细胞的募集。有趣的是，缺氧通过激活称为缺氧诱导因子（HIFs）的蛋白质的转录活性来调控许多与癌症有关的基因。这些基因负责不同的肿瘤机制，例如血管生成、生存、对治疗的抗性、基因组不稳定、侵袭和转移。其中一些基因也会影响新陈代谢。特别是缺氧会促进葡萄糖的摄取及其向乳酸的转化。
一些研究表明，低氧增加了乳腺癌和前列腺癌细胞系中CSCs标记的表达。此外，它还促进了对通常以增殖状态靶向癌细胞的药物的耐药性，使CSC保持静止状态。在胶质母细胞瘤的体外模型中，在缺氧条件下，CD表达增加，对顺铂、TMZ和依托泊苷的耐药性增强。
缺氧具有放疗抗性；实际上，在没有氧气的情况下，与辐射有关的氧自由基形成的减少，因此减少了DNA损伤。
缺氧促进胶质母细胞瘤化学抗性的另一个候选机制是抑制促凋亡途径。例如，在低氧条件下，促凋亡蛋白Bad似乎已被修饰，并且不能干扰生存因子。还已知缺氧对化学抗性的影响是由ABC转运蛋白介导的，包括P-糖蛋白（P-gp或MDR1）和多药耐药相关蛋白1（MRP1）。通常，ABC转运蛋白表达的增强代表了保护癌细胞免受不同药物侵害的主要MDR机制之一。在一项研究中，HIF-1α的下调与MDR1转录水平的降低有关；在另一项研究中，在T98G细胞中发现，HIF-1α敲低可降低MRP1转运蛋白的表达，使细胞对阿霉素（Dox）和依托泊苷敏感。
关于缺氧与化学抗性之间的其他联系，有研究表明，在体外模型中，缺氧调节钙激活的钾离子通道，似乎增强了低氧合诱导的胶质母细胞瘤的侵袭性，尤其是侵袭性和对顺铂的耐药性。
酸中*在肿瘤中，不仅缺氧，而且酸中*，尤其是高乳酸水平，代表了TME的关键应激因素，并影响肿瘤行为。实际上，为了支持其高增殖率，肿瘤细胞显示出糖酵解的上调/加速，这种现象称为“Warburg效应”，与快速的能量供应以及葡萄糖向乳酸的转化增加有关。
乳酸影响肿瘤的进展，对放射化学疗法的抵抗力和免疫逃逸。在胶质母细胞瘤中，TME酸中*与疾病进展和不良生存有关。图1显示了胶质母细胞瘤微环境及其与化学抗性有关的示意图。
此外，一些研究表明，酸中*会促进ECM的细胞运动，迁移，降解和重塑。另外，在人神经胶质瘤细胞中，乳酸似乎参与了肿瘤血管生成并支持CSCs标记物的表达。
众所周知，暴露于酸性pH也会引起高水平的自噬，这是与维持CSC表型和对治疗的抵抗力相关的重要生物学过程。
此外，它可中和放射疗法相关的ROS形成，抑制放射线诱导的凋亡，增强P-gp的泵浦活性，并促进肿瘤细胞的低增殖率，从而使其对化疗的敏感性降低。
最后，酸中*通过失活T细胞的增殖，肿瘤浸润和细胞因子释放来促进免疫逃逸，阻断单核细胞，抑制NK和CD8+T细胞的细胞*活性并增强MDSCs活性。
Reference:ReviewGlioblastomaChemoresistance:TheDoublePlaybyMicroenvironmentandBlood-BrainBarrier
PMID:
DOI:10./ijms
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